神经外科

炎症反应在动脉瘤性蛛网膜下腔出血早期脑损伤的作用及治疗进展

作者:佚名 来源:中国微侵袭神经外科杂志 日期:2020-05-23
导读

         临床上,动脉瘤性蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)是一种常见疾病,发病人群主要是中青年,导致其丧失劳动能力,严重影响人类健康。既往研究认为动脉瘤性SAH后脑血管痉挛是导致迟发性神经功能损伤与影响预后的重要因素,但最近研究发现SAH后早期脑损伤可能是SAH后致死、致残的主要原因。SAH早期脑损伤是指SAH后72h内大脑的直接损伤以及继发的病理生理改变,包括脑血流

        临床上,动脉瘤性蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)是一种常见疾病,发病人群主要是中青年,导致其丧失劳动能力,严重影响人类健康。既往研究认为动脉瘤性SAH后脑血管痉挛是导致迟发性神经功能损伤与影响预后的重要因素,但最近研究发现SAH后早期脑损伤可能是SAH后致死、致残的主要原因。SAH早期脑损伤是指SAH后72h内大脑的直接损伤以及继发的病理生理改变,包括脑血流量减少、脑水肿、炎症反应等,而动物与临床实验均证实炎症反应是导致SAH后早期脑损伤的重要因素。本文主要对动脉瘤性SAH早期脑损伤中炎症反应的作用与治疗进展进行综述。

1.脑血管痉挛与早期脑损伤

        近年研究发现:即使早期进行预防脑血管痉挛的治疗,以及脑血管造影未见脑血管痉挛者,仍有部分病人发生迟发性脑缺血。此外,并非所有动脉瘤性SAH后脑梗死均由脑血管痉挛引起,部分病人在发生SAH后即刻发生脑梗死,而脑血管造影却未见责任动脉发生痉挛。因此,SAH后脑血管痉挛并不是影响病人预后的惟一原因。脑血管痉挛与动脉瘤性SAH早期脑损伤有许多相似机制,早期脑损伤可导致迟发性脑缺血,而脑血管痉挛可能是早期脑损伤的迟发性表现。

2.炎症反应在动脉瘤性SAH早期脑损伤的作用

        近年研究发现在动脉瘤性SAH发生早期,积聚在蛛网膜下腔的红细胞降解产物可激活Toll样受体-4(TLR-4)及其下游的炎症信号通路,与血-脑脊液屏障通透性增加、脑水肿、血管痉挛及早期脑损伤等发生有关。临床实验与基础实验研究均发现SAH后无菌性炎症反应可加速组织损伤,是SAH病人病死率的独立预测因子。

        2.1炎症细胞在动脉瘤性SAH早期脑损伤的作用

        在动脉瘤性SAH发生3d内,病人外周血白细胞明显升高与迟发性脑缺血密切相关。此外,中性粒细胞与巨噬细胞对清除蛛网膜下腔积血必不可少,而白细胞向脑实质内迁移是炎症反应的一个重要步骤,在SAH发生后早期出现,可导致病人预后不良。小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞,当脑内发生炎症、创伤等情况时,其可被迅速激活,研究发现:其可在动脉瘤性SAH发生数分钟内被迅速激活并引起炎症反应。

        当小胶质细胞被适当激活时,其可获得吞噬功能从而清除有害物质;而当其被过度激活时,其可通过释放促炎因子、氧化代谢物等加重脑损伤,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)可激活中性粒细胞、巨噬细胞,从而加剧血-脑脊液屏障的破坏、炎症反应与神经元损伤。与小胶质细胞类似,星形胶质细胞也可合成及分泌炎症因子(如细胞因子及趋化因子),参与中枢神经系统炎症反应。

        2.2炎性蛋白在动脉瘤性SAH早期脑损伤的作用

        除炎性细胞,炎性蛋白在SAH早期炎症反应中也起着关键作用。损伤相关模式分子(DAMP)可在动脉瘤性SAH早期由损伤的内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元释放,可激活局部及外周免疫性细胞,释放细胞因子进而促进炎症反应,导致早期脑损伤。C-反应蛋白是早期系统性炎症反应的一个敏感指标,研究发现:在SAH早期病人血清及脑脊液中,C-反应蛋白明显升高,且其升高与低GCS评分、更高Hunt-Hess分级呈正相关关系。

        在动脉瘤性SAH早期,内皮细胞可表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)促进白细胞黏附至血管内皮,最终引起脑水肿与神经元损伤。与健康人相比,动脉瘤性SAH病人血浆中高迁移率族蛋白1(HMGB1)浓度明显升高,并且可作为一个预测动脉瘤性SAH病人病死率及预后的观察指标。

        半乳凝素-3在动脉瘤性SAH急性期的水平,与迟发性脑缺血及脑梗死有关,但与脑血管痉挛无关,并且在动脉瘤性SAH发生后1~3d水平越高,则病人在3个月的预后越差。而通过SAH动物模型证实,在SAH急性期抑制半乳凝素-3,可以明显减轻脑水肿程度,以及血-脑脊液屏障的破坏,提高神经功能评分。

        2.3炎性细胞因子在动脉瘤性SAH早期脑损伤的作用

        促炎性细胞因子,如:白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α),可激发炎症级联反应,最终导致血-脑脊液屏障的破坏。IL-6是由单核吞噬细胞、T细胞或内皮细胞在急性脑损伤时分泌的促炎细胞因子,在SAH发生时IL-6分泌增加。在SAH发生后第1~4天,脑脊液中IL-6水平进行性升高,与病人的并发症发生率及预后相关,其水平越高,预后越差。

        动脉瘤性SAH早期血液中IL-33浓度越高,提示炎症反应越重,与6个月后病死率与预后差呈正相关关系,可作为预测动脉瘤性SAH病人预后及病情严重程度的一个炎症指标。IL-23与IL-17在动脉瘤性SAH早期明显升高,提示炎症反应加重,并且与迟发性脑缺血、脑水肿等并发症有关,但具体机制仍未完全清楚。因此,利用药物抑制中枢神经系统炎症反应,或许可减轻动脉瘤性SAH早期脑损伤,从而改善病人预后。

3.药物抑制炎症反应减轻动脉瘤性SAH早期脑损伤

        目前,大多数关于抑制动脉瘤性SAH早期炎症反应的药物研究,主要通过动物模型进行,基础研究发现许多药物可通过抑制炎症反应,减轻动脉瘤性SAH早期脑损伤,但临床研究仍相对较少。近年来,越来越多基础研究发现药物抑制SAH早期炎症反应可改善预后。右美托咪定不仅可在脑外伤与脑缺血动物模型中,发挥神经保护作用,还可在动脉瘤性SAH早期通过抑制TLR-4/NF-κB通路及NLRP3炎症小体,减轻早期脑损伤,但目前尚无关于右美托咪定在人体是否有效的前瞻性随机临床研究。

        ZHANG等利用SAH动物模型进行研究,发现虾青素可抑制SAH发生后小胶质细胞的激活及TLR-4介导的炎症信号通路,减轻早期脑损伤,改善预后。神经生长因子-1(Netrin-1)在非中枢神经系统中,可通过抑制炎症细胞迁移从而调节免疫反应,其可通过PPARγ/NF-κB信号通路抑制小胶质细胞激活,并且还减少ICAM-1、TNF-α及IL-6的表达,最终减轻SAH早期脑损伤。

        即使大量基础研究发现抑制早期炎症反应可减轻动脉瘤性SAH后早期脑损伤,改善预后,但相关临床研究不多且效果欠佳。有学者通过基础实验及二期临床实验发现,红细胞生成素虽不能改变动脉瘤性SAH病人脑血管痉挛总体发生率,但可减少严重脑血管痉挛的发生,减轻迟发性神经功能损伤,然而至目前为止,所有的三期临床实验均未能证实药物的有效性,可能与人类及动物动脉瘤性SAH后炎症反应、脑血管痉挛及脑缺血发生时间不同有关。

        既往报道发现瑞舒伐他汀具有抑制炎症反应作用,其可通过抑制NF-κB而减轻炎症反应,最终达到减轻动脉瘤性SAH早期脑损伤及改善预后的作用。一项临床研究发现:虽然同是他汀类药物,辛伐他汀却对动脉瘤性SAH病人脑血管痉挛及炎症反应无明显治疗作用,不能明显改善病人预后,可能与该研究样本量小且存在选择偏倚有关。而具有广泛抑制炎症反应作用的激素类药物——地塞米松,虽然能在一定程度上改善病人预后,但却不能降低动脉瘤性SAH病人迟发性脑缺血的发生率。

        与基础研究取得的良好结果相比,临床所用药物(如辛伐他汀、地塞米松)却对动脉瘤性SAH病人治疗效果有限,可能与相关临床研究的样本量小,人类及动物动脉瘤性SAH早期脑损伤的机制不完全相同有关。因此,仍需要大量的临床实验进一步证实是否可通过抑制早期炎症反应从而改善动脉瘤性SAH病人的预后。

        来源:卢子明,蔡涛.炎症反应在动脉瘤性蛛网膜下腔出血早期脑损伤的作用及治疗进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2020(02):91-93.

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